Janvier 1962 : Cuba est exclue de l'Organisation des Etats américains. Cette exclusion entraîne la rupture avec les autres pays du continent, hormis le Mexique et le Canada. S'ajoute un blocus économique des produits susceptibles de contenir des matières premières en provenance de l'île de Cuba. l'accès des ports américains est désormais interdit à tout navire préalablement entré dans un port cubain. Toute vente de denrées agricoles à Cuba est également interdite.
Embargo, multiplication des raids organisés par des éxilés, manoeuvres de quarante mille marines dans les Caraïbes, tout laisse à penser, au cours de l'année 1962, que les Etats Unis s'apprêtent à tenter une nouvelle invasion. La défense du territoire devient la principale préoccupation du pouvoir cubain qui renforce ses liens avec l'URSS. En octobre des avions espions américains apportent la preuve photographique de la présence de rampes de lancement de fusées nucléaires soviétiques, installées à 200 Km des côtes de la Floride. Kennedy décrète le blocus navale de Cuba et exige le retrait des missiles. Il adresse à Khrouchtchev l'ultimatum suivant: " Vous acceptez de retirer ces armes de Cuba, sous le contrôle des Nations Unies; vous vous engagez à mettre fin à leur livraison à Cuba. De notre côté nous acceptons de supprimer le blocus, [...] de prendre l'engagement de ne pas envahir Cuba". Le 24 octobre les bateaux battant pavillon rouge frappé de la faucille et du marteau mettent en panne au large des côtes cubaines, se pliant au blocus intimé par Washington. Les soviétiques ont gagné la promesse que Cuba ne serait pas attaquée et le blocus est levé. La crise des missiles vient de trouver son dénouement sans que le gouvernement cubain ait été consulté. Castro en est irrité, le Che est furieux et le fera savoir. Ils comprennent que le temps de la "coexistence pacifique", annoncée à Moscou en 1956 au congrès de déstanilisation, est venue avec ses compromis et ses compromissions. Fidel Castro s'en accommodera bientôt. En revanche, c'est pour le Che, dirigeant, la première occasion officielle de se distancier de Moscou.
Au pouvoir, le Che exerce son action dans tous les domaines : à la fois voix officielle de Cuba à l'étranger - le Che ambassadeur passe pour vice président du pays , directeur de la banque centrale, président de l'institut national de la réforme agraire, il prend chaque fois la tâche à bras le corps.